大别山是中国传播马克思主义和建立中共地方组织最早的地区之一。早在 1920 年,高语罕就受陈独秀委托回安徽从事建立党团组织工作,其编写的《白话书信》是安徽省最早、最系统的传播马克思主义的课本。 1922 年,安徽寿县就成立了党小组。 1923 年,寿县成立了直属中央领导的中共寿县小甸集特别支部,这是安徽省及鄂豫皖边区的第一个农村党组织。大别山在建党和大革命时期就成为中国共产党在鄂豫皖三省活动的中心区域之一。

  大别山是鄂豫皖革命根据地的中心地带,是红军的发源地之一。在鄂豫皖边区的三大武装起义中,有两次发生在今六安境内。1929年5 月,商南(今属金寨)立夏节起义胜利,成立了红三十二师,建立了以商南为中心的豫东南根据地。同年11月,中共六安中心县委领导的六安独山暴动、霍山西镇等地农民起义和明团兵变相继发生,形成了六霍起义的高潮,创建了红三十三师和皖西革命根据地。 1930年4月,建立安徽省第一个县级苏维埃政府——霍山县苏维埃政府,霍山成为全省第一个全境赤化县、安徽省红色区域中心。

  皖西是红军的故乡,将军的摇篮。1930 年3月,红一军成立,辖3 个师,其中2个师是皖西部队,六安籍黄浦一期生许继慎任军长、徐向前任副军长(兼第一师师长),统一了鄂豫皖边区的军事指挥。此后,在皖西地区先后组建了红一军新的第三师、中央独立第一师、中央教导第二师、红四军第十一师、十二师、红二十五军三个师、红二十七军两个师、红二十八军和大量的地方武装,为人民军队的发展壮大做出了巨大贡献。 1932 年徐向前指挥的苏家埠战役,是红军史上的空前大捷。在1955年至1964 年授衔的开国将军中,全省130 位,皖西籍占 108 位。全国九个将军县,金寨、原六安县名列第二、第六位。

  大别山是中国抗战时期重要的指挥中心和活动中心之一。抗日战争爆发后,红二十八军和皖鄂边特委以民族利益为中,于 1937 年 7 月主动同以卫立煌为首的国民党皖鄂边区当局进行谈判,达成停止内战、一致抗日的协议,率先实现了区域性国共合作,极大地推动了各类抗日协会和团体的成立,形成了抗日民主运动蓬勃发展的大好局面。在这里,新四军第四支队指挥所部打响了新四军华中抗日第一枪;仅在武汉会战时期,皖西军民就消灭日军4000人以上,其中在霍山鹿吐石铺一仗就歼敌1370 多人。

  大别山是中国解放战争时期的重要革命根据地。1947年夏,刘邓大军千里挺进大别山,重建和恢复了中原根据地。刘邓大军第三纵队和第二纵队第五旅在皖西地方武装和群众配合下,于9月间迅速解放皖西广大农村,占领部分县城。